芯耀
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目前來(lái)看，全民大范圍的感染已經(jīng)不可避免，在疫情放開(kāi)之后，還有沒(méi)有必要繼續(xù)做日?；男鹿诓《緳z測(cè)呢？
筆者認(rèn)為，還是有必要的。不管是學(xué)校復(fù)課，工廠復(fù)工，又或是大規(guī)模的考試，只要涉及到大規(guī)模人群聚集的場(chǎng)所，都應(yīng)該盡可能避免發(fā)生群體感染或二次感染。
不過(guò)，目前全國(guó)各地的免費(fèi)核酸點(diǎn)已經(jīng)大量的裁撤，而抗原目前還處在供不應(yīng)求的搶購(gòu)狀態(tài)，加上感染人數(shù)呈現(xiàn)指數(shù)級(jí)的增長(zhǎng)，這也給病毒檢測(cè)提出了新的挑戰(zhàn)。
目前，在新冠病毒檢測(cè)領(lǐng)域，核酸檢測(cè)是大量采用的檢測(cè)方式，通過(guò)核酸檢測(cè)，再結(jié)合血液、CT等化驗(yàn)檢驗(yàn)方法，一般就能對(duì)感染者進(jìn)行確診或排除感染。核酸檢測(cè)要經(jīng)過(guò)較多的步驟，因?yàn)楹怂崾请[藏在病毒顆粒內(nèi)的，所以先要將病毒裂解，再把裂解后的病毒中RNA提取出來(lái)，提取完后還要做一個(gè)逆轉(zhuǎn)錄，把RNA變成DNA，再用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)PCR的方法來(lái)進(jìn)行擴(kuò)增，最后通過(guò)熒光染色檢測(cè)。所以，它對(duì)檢測(cè)場(chǎng)所和檢測(cè)人員的技術(shù)水平要求也較高，需要專門的實(shí)驗(yàn)室和經(jīng)過(guò)專業(yè)訓(xùn)練的人員來(lái)操作?？乖膬?yōu)點(diǎn)在于可隨時(shí)隨地自測(cè)，缺點(diǎn)是反應(yīng)速度較慢，發(fā)燒完了才能測(cè)到，而且偶爾會(huì)出現(xiàn)檢測(cè)不準(zhǔn)的情況。
實(shí)際上，所有的檢測(cè)方式最后只會(huì)回歸2種趨勢(shì)，一種就是類似驗(yàn)孕棒那種即時(shí)檢驗(yàn)，買回家立馬就可以測(cè)；另一種就是全自動(dòng)、大規(guī)模，送到檢驗(yàn)所快速自動(dòng)化完成。
有沒(méi)有一種檢測(cè)方法，能夠滿足大批量、低成本、可自測(cè)的要求呢？
什么是SPR生物技術(shù)？
SPR（Surface plasmon resonance，表面等離子體共振）是一種光學(xué)傳感技術(shù)?；谠摷夹g(shù)的檢測(cè)儀器，可用于生物分子間親和力、結(jié)合特異性、濃度定量、結(jié)合動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)分析等，被廣泛應(yīng)用在藥物篩選、生命科學(xué)等領(lǐng)域。
1902 年，科學(xué)家Wood 在光學(xué)實(shí)驗(yàn)中首次發(fā)現(xiàn)了SPR 現(xiàn)象，但對(duì)該原理的解釋和應(yīng)用一直發(fā)展緩慢。直到1990 年，瑞典的Biacore AB 公司（后被GE 收購(gòu)，2019年這塊業(yè)務(wù)被丹納赫以超過(guò)20 億美金的價(jià)格再次收購(gòu)），基于SPR 技術(shù)開(kāi)發(fā)了首臺(tái)商品化儀器——Biacore分子相互作用儀，并不斷改進(jìn)迭代。目前已成為該領(lǐng)域的金標(biāo)準(zhǔn)。
隨著全球生物制藥的迅速發(fā)展，新的生物藥分析檢測(cè)技術(shù)亦層出不窮，SPR技術(shù)作為其中一員，憑借著其突出的準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性和高重復(fù)性，在2016年被正式收錄到美國(guó)和日本的藥典。
這里介紹一下SPR技術(shù)的基本原理，基本原理太復(fù)雜的就不說(shuō)了。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)SPR本質(zhì)是一種物理光學(xué)現(xiàn)象，通過(guò)光線折射的不同角度來(lái)匹配不同的參數(shù)。在檢測(cè)不同的目標(biāo)時(shí)，光線折射角度都不同。
倏逝波原理示意圖
倏逝波：是指當(dāng)光波從光密介質(zhì)入射到光疏介質(zhì)時(shí)，發(fā)生全反射而光疏介質(zhì)一側(cè)所產(chǎn)生的一種電磁波。
本來(lái)這個(gè)SPR技術(shù)主要是用在分子相互作用儀上的，而分子相互作用儀主要是用在制藥領(lǐng)域。一臺(tái)分子相互作用儀的價(jià)格非常昂貴，這是筆者查到的作用于分子相互作用儀上的SPR傳感器，一個(gè)就賣到幾百美金，貴的甚至賣到幾千美金。分子作用儀的價(jià)格更是高達(dá)幾百萬(wàn)，Biacore作為分子相互作用儀的金標(biāo)準(zhǔn)，價(jià)格也是最貴的。S200和 T200在200—300萬(wàn)元之間。
SPR 技術(shù)也可用于病毒抗原定量檢測(cè)。 主要有兩種技術(shù)原理，一種是注入病毒顆粒通過(guò)病毒纖維蛋白與CAR 受體結(jié)合；另一種是用病毒六鄰體蛋白與FX蛋白結(jié)合。其中CAR受體或FX 蛋白被固定在傳感器芯片上，并使用分子相互作用儀系統(tǒng)檢測(cè)。
2020年，新冠病毒開(kāi)始全球大流行。世界首個(gè)新冠病毒（2019-nCoV）突刺蛋白的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)研究出爐之時(shí)。不僅采用冷凍電鏡技術(shù)解析了新型冠狀病毒的S蛋白結(jié)構(gòu)，還利用SPR技術(shù)分析了新冠病毒S蛋白與ACE2的親和力，是SARS病毒的10到20倍，從而揭曉了新冠病毒肺炎強(qiáng)傳染性的原因。
Nicoya公司于2020年開(kāi)始用SPR 技術(shù)進(jìn)行的SARS-CoV-2研究。在傳感器表面放上新冠病毒S蛋白的對(duì)應(yīng)抗體，然后用一束光照射這個(gè)傳感器的表面上讓光反射。接下來(lái)用待檢測(cè)的溶液通過(guò)這個(gè)表面，如果檢測(cè)溶液里沒(méi)有新冠病毒，這個(gè)光的反射就不會(huì)發(fā)生變化，如果這里邊有新冠病毒，那么抗體就會(huì)和新冠病毒結(jié)合，從而導(dǎo)致傳感器表面結(jié)構(gòu)和質(zhì)量發(fā)生了變化，進(jìn)而折射的光就發(fā)生了角度變化。因而檢測(cè)樣品中是否含有病毒。不過(guò)Nicoya公司采用的SPR技術(shù)仍然是2D平面技術(shù)，無(wú)法解決成本高昂和大批量量產(chǎn)的問(wèn)題。
在全球新冠病毒（COVID-19）爆發(fā)期間，Biacore大力推廣旗下 SPR儀器，進(jìn)行病毒濃度定量分析，成為核酸檢測(cè)之外的方法之一。而且擁有更高的靈敏度，能有效降低核酸檢測(cè)假陰性的問(wèn)題?；趥鹘y(tǒng)SPR 技術(shù)的分子相互作用儀應(yīng)用廣泛，但也有一定局限性。由于其采用的是二維平面芯片，只能從2 個(gè)維度收集信號(hào)數(shù)據(jù)。這導(dǎo)致需要復(fù)雜精密的光路系統(tǒng)來(lái)捕捉微弱信號(hào)，儀器價(jià)格昂貴（200萬(wàn)元/臺(tái)以上），只有大型企業(yè)/機(jī)構(gòu)用得起。
什么是3D納米SPR技術(shù)？
直到，SPR技術(shù)被國(guó)產(chǎn)化。
2019年，中國(guó)的量準(zhǔn)Xlement開(kāi)發(fā)了新一代3D納米SPR芯片，實(shí)現(xiàn)技術(shù)突破，極大降低了原有應(yīng)用成本，打破分子相互作用儀國(guó)外壟斷的格局，并開(kāi)拓了新的C端應(yīng)用場(chǎng)景。本來(lái)量準(zhǔn)開(kāi)發(fā)的3D納米SPR技術(shù)，是針對(duì)分子相互作用儀市場(chǎng)，據(jù)了解，量準(zhǔn)公司的Xlement SPR100，僅為Biacore 的1/10，約20—30萬(wàn)元/臺(tái)。芯片耗材單價(jià)3000—4000 元。這個(gè)成本相當(dāng)于國(guó)外同行的1/10了。
傳統(tǒng)的SPR技術(shù)二維芯片，來(lái)源：GE
量準(zhǔn)Xlement 的最大突破，是在原有SPR技術(shù)基礎(chǔ)上，將光學(xué)芯片由原來(lái)的二維基膜變成了三維基膜。三維基膜的芯片將信號(hào)放大了千倍以上，帶來(lái)更高的檢測(cè)靈敏度和更低的分子濃度檢測(cè)下限。同時(shí)，也不再需要傳統(tǒng)復(fù)雜的光路系統(tǒng)來(lái)捕捉微弱的信號(hào)，變成了簡(jiǎn)單的LED光源和光電二極管，這極大簡(jiǎn)化工藝路徑，從而降低成本。
3D 納米SPR 芯片外觀圖和電鏡結(jié)構(gòu)圖，來(lái)源：量準(zhǔn)Xlement
利用3D 納米 SPR技術(shù)，重點(diǎn)利用濃度定量分析的功能，還可以研發(fā)各類超敏生物芯片，使該技術(shù)用于小型化、便攜式快速檢測(cè)儀器成為可能。
家用便攜式快速核酸檢測(cè)儀還有多久？
基于3D 納米 SPR技術(shù)可以開(kāi)發(fā)各種家用無(wú)創(chuàng)快速檢測(cè)儀器，來(lái)源：量準(zhǔn)Xlement
隨著2020年新冠病毒的大爆發(fā)，一個(gè)新的市場(chǎng)出現(xiàn)了，面向C端的基于3D 納米 SPR技術(shù)的便攜式家用無(wú)創(chuàng)快速檢測(cè)儀，可滿足多種不同的病毒檢測(cè)。3D納米 SPR技術(shù)作為一項(xiàng)通用技術(shù)平臺(tái)，除了CRP之外，還可以開(kāi)發(fā)其他各種家用無(wú)創(chuàng)快速檢測(cè)儀器（根據(jù)不同生物芯片），可以檢測(cè)大量生化指標(biāo)。家用無(wú)創(chuàng)快速檢測(cè)儀重點(diǎn)解決了病毒檢測(cè)這一環(huán)節(jié)，如果能和互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院、慢病管理、藥企等達(dá)成合作，形成檢測(cè)——診斷——治療——管理的閉環(huán)服務(wù)體系，將增強(qiáng)產(chǎn)品的使用粘性。
2020年，量準(zhǔn)（上海）實(shí)業(yè)與華中科技大學(xué)、相關(guān)芯片企業(yè)聯(lián)合研發(fā)出全球首款Nano SPR（納米表面等離子共振）生物芯片，并入孵武漢光電工研院，加速推動(dòng)SPR生物檢測(cè)方法拓展到臨床醫(yī)學(xué)體外診斷領(lǐng)域。
據(jù)介紹，核酸檢測(cè)時(shí)，搭載這款芯片的試劑盒和便攜檢測(cè)設(shè)備，可從多個(gè)維度收集信號(hào)數(shù)據(jù)，將信號(hào)放大千倍以上，獲得更高的檢測(cè)靈敏度和更低的分子濃度檢測(cè)下限，能15分鐘快速檢測(cè)出新冠病毒。目前，該公司多款檢測(cè)產(chǎn)品取得歐盟CE認(rèn)證，并出口海外。
量準(zhǔn)創(chuàng)始人、華中科技大學(xué)特聘教授劉鋼表示，Nano SPR平臺(tái)原理上可檢測(cè)任意物質(zhì)，在科研、臨床診斷、動(dòng)物防疫和制藥工業(yè)等多個(gè)領(lǐng)域應(yīng)用前景廣泛。本輪融資后，量準(zhǔn)將繼續(xù)優(yōu)化其數(shù)字芯片自主專利技術(shù)，進(jìn)一步提高檢測(cè)的通量和靈敏度，讓這一芯片更廣泛地應(yīng)用到藥物檢測(cè)和篩選等領(lǐng)域。
不過(guò)，值得一提的是，2020年就已經(jīng)出現(xiàn)的Nano SPR（納米表面等離子共振）生物芯片，到了2022年并沒(méi)有實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的量產(chǎn)化，問(wèn)題出在哪里呢？據(jù)某業(yè)內(nèi)人士透露，主要問(wèn)題可能出在精密測(cè)光部分。不過(guò)，好消息是目前這個(gè)問(wèn)題已經(jīng)被解決。也就是說(shuō)可量產(chǎn)低成本的便攜式測(cè)試儀有望實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)，未來(lái)的產(chǎn)品形態(tài)可能就是一臺(tái)幾百元的便攜式家用測(cè)試儀，加上一次性的測(cè)試試紙。屆時(shí)或可解決大規(guī)模復(fù)工、復(fù)產(chǎn)、復(fù)校面臨的檢測(cè)難題。
筆者也會(huì)對(duì)該技術(shù)及相關(guān)產(chǎn)品的進(jìn)展保持持續(xù)關(guān)注。
